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在創(chuàng)新藥物研發(fā)中，一個(gè)核心問題是如何快速發(fā)現(xiàn)具有理想生物學(xué)特性的新化學(xué)實(shí)體。然而，滿足Lipinski's類藥性的化學(xué)空間所包含的理論分子數(shù)可能超過10⁶³[1]，如何更高效地探索這樣巨大的多樣性空間，找到具有良好的可合成性和成藥性的新分子是擺在計(jì)算化學(xué)家和藥物化學(xué)家面前的一道難題。針對(duì)這一問題，Reymond團(tuán)隊(duì)利用窮舉法構(gòu)建重原子數(shù)在13到17范圍之內(nèi)的分子結(jié)構(gòu)，建立了包含有166億個(gè)化合物的GDB庫[2]；Levré等人從市售的炔烴和疊氮化物出發(fā)通過使用Click反應(yīng)規(guī)則構(gòu)建了Zinclick數(shù)據(jù)庫[3]，該庫具有較好的可合成性但結(jié)構(gòu)類型相對(duì)單一；此外，也有一些基于人工智能(Artificial Intelligence，AI) 方法，例如Segler等人利用LSTM模型設(shè)計(jì)集中化合物庫[4]，Zhavoronkov等人將基于生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò) (GANs)的AI技術(shù)應(yīng)用到化學(xué)空間探索[5]。雖然方法眾多，但這些虛擬化合物庫都面臨著多樣性、可合成性和成藥性的多方面問題。

如果將尋找藥物新化學(xué)實(shí)體看做數(shù)據(jù)科學(xué)中的采樣問題，那在已知藥物結(jié)構(gòu)所代表的數(shù)據(jù)點(diǎn)附近進(jìn)行采樣無疑是獲得類藥分子結(jié)構(gòu)的高效策略之一。

近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良、鄭明月課題組從已批準(zhǔn)上市藥物出發(fā)，采用電子等排體和化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化規(guī)則構(gòu)建了成藥性拓展空間數(shù)據(jù)庫DrugSpaceX (https://drugspacex.simm.ac.cn/)。研究結(jié)果近期在線發(fā)表于Nucleic Acids Research，題為“DrugSpaceX: a large screenable and synthetically tractable database extending drug space” [6]。中國科學(xué)院上海藥物研究所藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)中心 (DDDC)的蔣華良和鄭明月研究員為論文通訊作者，第一作者是博士研究生楊天標(biāo)，博士后李召軍為共同第一作者。

目前版本的DrugSpaceX包含超過1億種可用于虛擬篩選的新分子結(jié)構(gòu)，且在類藥性、可合成性和三維化學(xué)多樣性空間覆蓋率方面均具有突出的特點(diǎn) (圖1)，為開展虛擬篩選和藥物分子設(shè)計(jì)提供了高質(zhì)量的資源。此外，DrugSpaceX還提供了幾個(gè)規(guī)模較小的子集，包括10％多樣性子集，擴(kuò)展的類藥性子集，類藥性子集，先導(dǎo)化合物子集和片段子集等，可供用戶免費(fèi)下載使用。

圖1 DrugSpaceX數(shù)據(jù)庫在類藥性，可合成性和結(jié)構(gòu)多樣性上均具有突出的特點(diǎn)

研究團(tuán)隊(duì)使用了盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體 1 (discoidin domain receptor 1, DDR1)進(jìn)行案例研究，展示了如何利用DrugSpaceX快速篩選活性化合物 (圖2)。首先，以藥物數(shù)據(jù)集為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，選擇分子對(duì)接打分前十的藥物分子。通過文獻(xiàn)檢索可以發(fā)現(xiàn)其中Imatinib，Nilotinib，Ponatinib均對(duì)DDR1有交叉活性。然后，從DrugSpaceX上檢索前十名藥物分子第一輪衍生物，再進(jìn)行第二輪篩選?？梢园l(fā)現(xiàn)，在第一輪衍生物中對(duì)接打分前十的化合物主要集中在ponatinib周圍（如圖2A所示），其中排名第3的化合物DE209841，已被Insilico Medicine最近報(bào)道的DDR1抑制劑專利所覆蓋(NO. WO2020079652A1)。圖2B中顯示了DE209841的預(yù)測結(jié)合模式，與Zhavoronkov等人文章報(bào)道的結(jié)合模式吻合[5]。進(jìn)一步解析重構(gòu)數(shù)據(jù)集并采用相同篩選流程，可以發(fā)現(xiàn)對(duì)接打分和配體效率更高的新結(jié)構(gòu)DE50204704。如圖2C所示，該分子結(jié)構(gòu)可以視作是老藥Ponatinib經(jīng)過對(duì)“tail” 和“linker” 片段進(jìn)行兩輪改造得到的。

圖2 預(yù)測DDR1激酶抑制劑

除了幫助藥物化學(xué)家能夠進(jìn)行快速的骨架躍遷和分子設(shè)計(jì)， DrugSpacesX為我們提供了一種高效探索類藥化學(xué)空間的思路。可以發(fā)現(xiàn)，通過將專家知識(shí)和人工智能相互融合，我們可以在巨大的虛擬化學(xué)空間中更容易地找到具有理想生物效應(yīng)的目標(biāo)化合物。此外，Christoph Gorgulla等人近期在Nature發(fā)表的文章中也指出超大規(guī)模虛篩可以提高真陽性率[7]，DrugSpaceX也可以與VirtualFlow等虛擬篩選平臺(tái)結(jié)合使用，通過擴(kuò)大初始篩選規(guī)模和提高篩選庫質(zhì)量兩方面來進(jìn)一步提升效率。目前，研發(fā)團(tuán)隊(duì)還在對(duì)DrugSpaceX進(jìn)行擴(kuò)充和完善，期待后續(xù)可以推出功能更為強(qiáng)大的版本。

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